多孔微針（PMNs）具有獨(dú)特的孔隙結(jié)構(gòu)，可通過(guò)自發(fā)吸收（SI）促進(jìn)藥物和生物體液的分布。其在藥物遞送和皮膚間質(zhì)液提取方面的多功能性已得到充分驗(yàn)證。然而，不受控的毛細(xì)管力會(huì)導(dǎo)致藥物負(fù)載能力不穩(wěn)定，從根本上影響PMNs制造過(guò)程中的精確劑量控制。本研究采用有限元模型與實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合的綜合策略，探究藥物負(fù)載過(guò)程中的自發(fā)吸收機(jī)制，旨在闡明孔隙特性、藥物溶液流體動(dòng)力學(xué)與負(fù)載效率及污染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。這一機(jī)制性認(rèn)識(shí)有助于輕松制備具有精確可調(diào)且高藥物負(fù)載能力的PMNs。應(yīng)用該策略，我們開(kāi)發(fā)出載有雙氯芬酸鈉的PMNs，可通過(guò)SI實(shí)現(xiàn)局部鎮(zhèn)痛作用，藥物負(fù)載可在10秒內(nèi)完成（每針最高負(fù)載量達(dá)3 μ）。本研究為揭示藥物負(fù)載過(guò)程的調(diào)控機(jī)制及優(yōu)化策略提供了寶貴見(jiàn)解，這些策略有望促進(jìn)多孔微針的工業(yè)化開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)應(yīng)用。

微針（MN）通過(guò)使活性藥物成分能夠繞過(guò)角質(zhì)層屏障并抵達(dá)真皮層，為透皮給藥提供了一種有效策略。其微創(chuàng)特性與高效的藥物遞送能力使其在透皮應(yīng)用與診斷領(lǐng)域備受關(guān)注。常用的微針?biāo)幬镞f送類型包括實(shí)心型、中空型、可溶型、包衣型及多孔型微針等。以根據(jù)公司的具體情況進(jìn)行調(diào)整和增刪。

為克服包被微針（MN）固有的載藥能力限制，多孔微針（PMN）憑借其豐富的孔隙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在相同微針體積下展現(xiàn)出顯著提升的載藥潛力。具體而言，這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)毛細(xì)管驅(qū)動(dòng)的液體藥物吸收，并在皮膚滲透后實(shí)現(xiàn)藥物釋放。與固體、涂層、中空及可溶解微針等其他類型相比，PMNs在藥物遞送和組織液提取方面展現(xiàn)出更優(yōu)異的多功能性。關(guān)鍵在于，通過(guò)真空冷凍干燥法制備的PMNs規(guī)避了傳統(tǒng)制備工藝相關(guān)的藥物降解風(fēng)險(xiǎn)，因其載藥機(jī)制無(wú)需經(jīng)歷嚴(yán)苛的加工條件（如高溫），從而保持了藥物穩(wěn)定性。

在本研究中，我們開(kāi)發(fā)了一種用于實(shí)現(xiàn)可控藥物負(fù)載的微針平臺(tái)，并采用結(jié)合有限元分析（FEA）的綜合方法來(lái)探究藥物如何被中性粒細(xì)胞（PMNs）吸收。我們建立了兩個(gè)FEA模型，用以預(yù)測(cè) PMN 孔隙結(jié)構(gòu)特征和溶液性質(zhì)對(duì)藥物吸收的影響。這些模型有助于解決PMNs在藥物負(fù)載過(guò)程中可能存在的不可控問(wèn)題，并闡明吸收時(shí)間與藥物負(fù)載量之間的關(guān)聯(lián)。此外，我們還展示了PMNs在福爾馬林誘導(dǎo)的大鼠疼痛模型中遞送雙氯芬酸鈉（DS）的應(yīng)用效果。本研究不僅提供了一種基于微觀尺度的FEA方法來(lái)預(yù)測(cè)PMNs的藥物負(fù)載行為，還從實(shí)驗(yàn)與模擬雙重視角闡明了PMNs自發(fā)吸收藥物的機(jī)制。

本文提出了一種用于描述微針吸收藥物溶液的簡(jiǎn)化模型，該模型采用 COMSOL Multiphysics 6.2軟件（Huang 等人，2016）開(kāi)發(fā)。該模型同時(shí)考慮了微針多孔介質(zhì)內(nèi)的毛細(xì)作用力以及微針間距產(chǎn)生的作用力。為簡(jiǎn)化計(jì)算，采用了二維模型：微針呈梯形結(jié)構(gòu)，底部直徑為10 μm，頂部直徑為320 μm，高度為800 μm；微針之間的區(qū)域被視為自由流動(dòng)區(qū)，其底部長(zhǎng)度為1390 μm，頂部長(zhǎng)度為1080 μm，高度同樣為800 μm；藥物溶液則被建模為寬度3000 μm、高度100 μm的水平區(qū)域。該模型由兩個(gè)子域構(gòu)成：多孔介質(zhì)域（Ω p）和自由流動(dòng)域（Ω f）。域Ω f與域Ω pare通過(guò)界面 Γi =? Ω f ∩ ? Ωp分隔，其中外法向量為n，切向量為t。為清晰起見(jiàn)，自由流動(dòng)子域中的數(shù)值用(f)表示，多孔介質(zhì)中的數(shù)值用(p)表示。該模型的主要目的是預(yù)測(cè)藥物在PMNs中的浸潤(rùn)過(guò)程，并識(shí)別潛在影響因素，從而解決藥物負(fù)載不可控的相關(guān)問(wèn)題。

我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Lucas-Washburn方程的預(yù)測(cè)一致，表明在 _20 ℃預(yù)冷凍溫度下制備的PMNs實(shí)現(xiàn)了最高的吸水效率，在短短2秒內(nèi)即可達(dá)到95%以上（圖D）。PMNs的孔隙結(jié)構(gòu)特征及關(guān)鍵結(jié)構(gòu)參數(shù)（包括孔隙率、比表面積、平均孔徑、平均喉道尺寸和絕對(duì)滲透率）已匯總于（圖S1，支持文件）。隨著孔徑減小，單位時(shí)間內(nèi)的吸水高度相應(yīng)降低：在 _60 ℃下制備的MN2在5秒內(nèi)即可達(dá)到95%以上的吸水高度，而預(yù)冷凍溫度為 _100 ℃和 _140 ℃的MN3與MN4則需8秒才能達(dá)到相同水平（圖D）。這些結(jié)果驗(yàn)證了孔徑的關(guān)鍵作用，且與我們的模擬結(jié)果一致（圖C）。通過(guò)積分吸水過(guò)程對(duì)藥物吸收量進(jìn)行量化，得到了描述藥物吸收量與時(shí)間關(guān)系的函數(shù)（圖A_II）。由于微針的基部直徑大于其尖1端，隨著浸潤(rùn)高度的增加，藥物負(fù)載量也隨之增加。通過(guò)自發(fā)浸潤(rùn)實(shí)驗(yàn)裝置（圖E）測(cè)定了不同浸潤(rùn)時(shí)間下的藥物含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模擬數(shù)據(jù)（圖B）高度吻合。該模型能有效預(yù)測(cè)并分析多孔介質(zhì)中的動(dòng)態(tài)毛細(xì)上升現(xiàn)象，揭示了微針浸潤(rùn)時(shí)間與藥物負(fù)載能力之間的相關(guān)性。研究表明，通過(guò)時(shí)間調(diào)控可實(shí)現(xiàn)對(duì)微針浸潤(rùn)高度和藥物負(fù)載量的精準(zhǔn)控制。此外，深入理解微針的浸潤(rùn)動(dòng)力學(xué)特性有助于優(yōu)化微針制備工藝，并為未來(lái)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供重要參考依據(jù)。

本研究提出了一種基于自發(fā)浸潤(rùn)機(jī)制的多孔微針新型載藥方式。通過(guò)有限元分析建模，我們成功闡明了藥物浸潤(rùn)行為的內(nèi)在原理，并確定了關(guān)鍵影響因素。此外，該模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同浸潤(rùn)時(shí)間下多孔微針的載藥量。本研究的成果有助于確定最佳微針制備條件及浸潤(rùn)液特性，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)可控的藥物負(fù)載。這一創(chuàng)新方法不僅提升了載藥容量，還簡(jiǎn)化了負(fù)載流程，可在10秒內(nèi)完成。通過(guò)調(diào)節(jié)浸潤(rùn)時(shí)間實(shí)現(xiàn)的載藥過(guò)程可控性，顯著增強(qiáng)了應(yīng)用靈活性。負(fù)載雙氯芬酸鈉的PMNs展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效果，證明了其在疼痛管理領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。總體而言，本研究標(biāo)志著微針技術(shù)領(lǐng)域的重要進(jìn)展，為大規(guī)模生產(chǎn)及廣闊市場(chǎng)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

凍結(jié)后，微針在-80℃下儲(chǔ)存1小時(shí)，隨后在冷凍干燥機(jī)（FTFDS ，Mercury180M，China）中凍干1小時(shí)，最終獲得四種具有不同結(jié)構(gòu)特性的PMNs。

本研究中樣品的凍干環(huán)節(jié)，依托杭州富睿捷FTFDS Mercury 180M原位凍干機(jī)完成。該設(shè)備的低溫真空控制性能，確保了樣品微觀結(jié)構(gòu)的完整性與干燥效果的一致性，為后續(xù)分析測(cè)試奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

原位凍干機(jī)Mercury180系列，隔板預(yù)凍溫度可達(dá)-76℃，滿足更多生物樣品需求，控溫精度±1℃。可實(shí)現(xiàn)凍干工藝摸索，共晶點(diǎn)測(cè)試，獲取凍干曲線，縮短凍干時(shí)間的小試，中試型用戶。內(nèi)置式盤(pán)管設(shè)計(jì)，顯示溫度更精確，捕水能力更佳。自主研發(fā)混合制冷技術(shù)，溫度更低、更穩(wěn)定。一體成型冷阱，保證更好的密封性。自研高精度真空傳感器，真空度準(zhǔn)確性更高。手機(jī)APP精準(zhǔn)監(jiān)控與控制機(jī)器狀態(tài)，保證樣品安全。我們有專業(yè)的凍干實(shí)驗(yàn)室，配備各種專業(yè)的設(shè)備，可以為您提供免費(fèi)的試樣服務(wù)。同時(shí)我們可以提供樣機(jī)試用服務(wù)，讓您的購(gòu)置無(wú)后顧之憂。

圖片及文字來(lái)源于International Journal of Pharmaceutics 688 (2026) 126430

Achieving rapid and precisely controllable drug loading via spontaneous imbibition in porous microneedles: mechanistic and optimization strategies